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Le retard mental

 
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Fred
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PostPosted: Thu 7 Oct - 15:23 (2010)    Post subject: Le retard mental Reply with quote

Le syndrome de Coffin-Lowry et retard mental lié au chromosome X

Le retard mental (RM) lié au chromosome X est extrêmement hétérogène avec plus de 200 pathologies distinctes incluant un retard mental dans leur manifestations cliniques. A ce jour, des mutations dans plus de 70 gènes liés au chromosome X ont été impliquées dans le retard mental familial. Nous avons montré que des mutations dans le gène RPS6KA3 localisé sur le chromosome X sont responsables d'une forme syndromique de retard mental : le syndrome de Coffin-Lowry (CLS). En plus du retard mental les patients CLS présentent des anomalies squelettiques. Le gène RPS6KA3 code pour RSK2, une protéine kinase appartenant à une famille qui comprend chez l'homme 4 membres très homologues, RSK1 à RSK4. Les RSKs sont directement phosphorylées et activées par les MAPK/ERK en réponse à des stimulations extracellulaires par de nombreux facteurs de croissance, des hormones peptidiques et des neurotransmetteurs. Les RSKs ont été impliqués dans la prolifération cellulaire, la différenciation, la réponse au stress et l'apoptose. Cependant leurs rôles physiologiques sont encore peu connus. Seulement quelques cibles, incluant notamment des facteurs de transcription et des histones, ont été identifiées.
Les études génétiques ont montré que plus de 50 gènes impliqués dans le retard mental lié au X restent à être identifiés

En 1996 nous avons identifié le gène RPS6KA3 comme étant muté dans le syndrome de Coffin-Lowry (CLS). Les études de mutations du gène RSK2 ont révélées une grande hétérogénéité allélique sans corrélation phénotype / génotype. Une étude d'expression a montré que les gènes RSK étaient tous exprimés dans de nombreux tissus. Les niveaux d'expression les plus élevés de RSK2 étaient observés dans le néocortex et l'hippocampe. Les souris invalidées pour le gène RSK2 que nous avons générées montraient un retard d'apprentissage spatial et un déficit de mémoire spatiale à long terme. La phosphorylation de CREB et l'expression de c-Fos induite par EGF est réduite dans les fibroblastes dérivés des souris mutantes et des patients CLS. Nous avons récemment identifié une dérégulation du système dopaminergique dans le cortex des souris mutantes. Une collaboration avec le groupe de G. Karsenty ( Baylor College of Medicine, Houston, USA) et basée sur l'étude des souris mutantes a montré que RSK2 était nécessaire pour la différenciation et la fonction des ostéoblastes. Elle a aussi révélé que le facteur de transcription ATF4 était un substrat de RSK2, et qu'il était nécessaire pour la différenciation terminale des ostéoblastes, ainsi que pour l'expression de gènes spécifiques des ostéoblastes. L'étude de plusieurs translocations équilibrées X:autosomes chez des patientes présentant un retard mental a permis d'identifier 2 nouveaux gènes candidats pour le retard mental, l'un lié au chromosome X et le second autosomique.



André HANAUER

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PostPosted: Thu 7 Oct - 15:23 (2010)    Post subject: Publicité

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